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理大研發新一代候選抗生素對抗超級細菌
發布時間:2019-10-21 16:47:03 | 瀏覽次數:


香港理工大學(理大)成功研發新一代候選抗生素,這創新的一系列小分子(small molecules) 極具潛力發展成為新抗生素,對抗各種多重耐藥性超級細菌,如耐藥性金黃葡萄球菌 (MRSA / methicillin-resistant Staphylococcus aureus)。研究團隊以有別于現時抗生素的運作原理,針對全新目標、構建全新的分子結構與抗菌機制,研發出小分子,實驗證明抑制細菌生長能力遠超于常用的抗生素,且對人體細胞無顯著毒性。



世界衛生組織指出,抗生素耐藥性已成為2019年全球人類健康最嚴重的威脅之一,當中,耐藥性金黃葡萄球菌感染的惡化情況尤甚。[1]香港亦不能倖免,香港自2007年將社區型耐藥性金黃葡萄球菌(CA-MRSA / community-associated MRSA)感染列為須呈報的傳染病,2018年共錄得1,218宗個案,是2007年的七倍;[2]今年截至8月,則已錄得839宗。長期以來,世界各地就藥物研發投入驚人的經費與資源,然而,新抗生素的研發自1980年代中停滯不前。

理大成功研發新一代候選抗生素(統稱為"Nusbiarylins"),堪稱是對抗超級細菌戰役中的突破。研究團隊屬理大應用生物及化學科技學系「化學生物學及藥物研發國家重點實驗室」,由該學系助理教授馬聰博士帶領,成員包括理大及香港中文大學醫學院的跨領域專家。

馬博士指出:「我們的研究已達動物測試階段,即是正進行感染模型研究和藥理特性研究,這些都是藥物研發在人體進行臨床測試之前最關鍵的步驟。直至目前為止,全球甚少有抗生素相關研究能完成此階段。我們就Nusbiarylins的測試,至今結果非常令人鼓舞,我們深信Nusbiarylins的進一步研究,定能發展成新一代抗生素對抗超級細菌。

采用創新抗菌機制,甄定全新目標

現時市面大部份抗生素的運作原理,乃阻礙細菌細胞DNA的合成、或破壞其蛋白質的功能。理大開發的創新抗菌機制,則主要利用創新的小分子,把NusB和NusE蛋白質分隔,阻礙兩者結合,從而抑制細菌生長。NusB和NusE是存于細菌細胞的重要蛋白質,兩者的結合是促進細胞核糖體合成的重要因素。

研究團隊按NusB和NusE的結構,研發出全新模型,從約5,000種具有類藥性(drug-like)結構的小分子化合物中,以電腦輔助藥物設計軟件篩選出能分隔NusB和NusE、阻礙兩者結合的化合物,再測試被選化合物對不同MRSA品種的抗菌能力。研究結果發現,(E)-2-{[(3-ethynylphenyl)imino]methyl}-4-nitrophenol (簡稱MC4) 的抗菌能力,遠遠超越常用的抗生素。以「最低抑制細菌所需濃度」(Minimum Inhibitory Concentration  / 簡稱MIC,即化學品或藥物能抑制細菌生長的最低濃度,數字越低代表抗菌能力越高) 計算,MC4應付部份MRSA品種的MIC 為8 μg/mL,而現時市面常用的抗生素苯唑青黴素(oxacillin)和健大黴素(gentamicin),相應MIC則為超過64 μg/mL。

研究團隊亦以人類肺部和皮膚細胞測試MC4,兩者都是MRSA最常感染的組織。研究發現MC4并無顯著毒性;事實上,MC4針對的NusB和NusE只存于細菌,并不存于人類細胞,因此理應不存對人體有害之憂。

"Nusbiarylins" — 新一代候選抗生素

研究團隊把MC4的結構進一步優化,至今制成167種相類合成物,這新一代合成物統稱為"Nusbiarylins" (以 "NusB" 為標靶蛋白質,并具二芳基("biaryl")結構)。實驗測試多種Nusbiarylin合成物對不同MRSA品種的抗菌能力,顯示部分Nusbiarylins的MIC 低達0.125 μg/mL,抗菌能力遠高于常用的抗生素,包括在美國被喻為「最后防線」抗生素的萬古黴素(vancomycin),其MIC為1 μg/mL。

研究團隊亦使用人類細胞進行測試,以找出Nusbiarylins的藥理效能,結果發現:-  溶血反應 (即:紅血球細胞膜受損破裂) 接近零,反映注射使用安全。-  極容易被腸道細胞吸收,反映口服使用能發揮效用。研究結果已于多份著名科學期刋刋登 (列于下)。科成果更在今年六月于美國舉行的「2019 TechConnect世界創新會議暨博覽會」上獲頒全球創新獎。

 
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